ראשי > כללי > המשוב מתחיל בתוכנו, על אופרון הלקטוז

המשוב מתחיל בתוכנו, על אופרון הלקטוז

הפעם אני רוצה לספר על עוד מערכת משוב (פידבק), אבל בניגוד לרשימות קודמות בנושא (זאת וזאת) מדובר על מערכות משוב שאף אחד מאיתנו לא תכנן. גם הפעם מדובר על מעגלים, אבל לא חשמליים אלא גנטיים.

***

תא הוא יחידת החיים הבסיסית ביותר שמוכרת לנו. הוא יכול להיות חלק מאורגניזם מורכב כגון צמחים, פטריות או בעלי חיים, או להיות יחידת חיים עצמאית כמו שמרים או חיידקים. אחד מהמאפיינים החשובים של תא הם החלבונים שנמצאים בתוכו, מרכיבים אותו ומשמשים בו גם בתור חומרי הבניה וגם בתור כלי העבודה. החלבונים הם מולקולות גדולות המורכבות משרשראות של חומצות-אמינו שמיוצרות בתוך התא באמצעות מנגנון שמתופעל על ידי חלבונים.

כל תא מחזיק בתוכו את הקוד הגנטי בצורת סליל DNA. ישנם מקטעים ב-DNA שמהווים את הקוד ליצירת חלבונים והם אלו שנקראים גנים. כאשר אנזים* הנקרא RNA-פולימראז 'נאחז' בתחילת הגן, הוא 'נוסע' לאורכו ובתוך כך מעודד שעתוק שלו, כלומר יצירת עותק RNA (אבני בסיס מעט שונות) לפי תבנית ה-DNA (ראו איור 1). כאשר הריבוזום פוגש בהעתקי ה-RNA הוא מגייס חומצות אמינו, מדביק אותם ביחד ובכך מתרגם את קוד ה-RNA לחלבון מסוים. כלומר, תהליך יצירת החלבונים בתא מורכב משלב השעתוק (transcription) ושלב התרגום (translation).

*[הערת שוליים: אנזימים הם חלבונים שבשל צורתם הייחודית מזרזים פעולות כימיות מסוימות.]

שעתוק

איור 1: המחשה סכמטית של שעתוק גן. א) רצף DNA, הגן בירוק, הפרומוטר באדום והפולימראז בכתום. ב) הפולימראז 'נאחז' בפרומוטר ומתחיל לנוע על רצף ה-DNA. ג) הפולימראז מעודד את שעתוק הגן ל-RNA. הרעיון לאיור נלקח מהסרטון הזה.

תהליך השעתוק של גן כלשהו מתחיל בכך שמולקולת RNA-פולימראז 'נאחזת' בפיסת DNA שנמצאת לפני תחילת הרצף של הגן. הרצף המקדים הזה אינו חלק מהגן ונקרא 'פרומוטר' (promoter) והוא מהווה את דלת הכניסה. אם הוא נעול או שהוא לא נמצא, לא יתקיים שעתוק של הגן ולא ייווצרו החלבונים האלה.

***

אי-קולי (Escherichia coli) הוא חיידק בעל צורה גלילית (ראו תמונה 2) שחי לו בנחת במעיים. לרוב הוא אינו מזיק לנו ומהווה חלק מהמארג הרגיל של חיידקים שחיים במערכת העיכול, אם כי ישנם גם סוגים שעלולים לגרום לקלקול קיבה. המזון המועדף על החיידק הוא סוכר מסוג גלוקוז שמגיע כמובן מהמזון שאנחנו אוכלים. בהעדר גלוקוז, לאי-קולי יש יכולת לעכל גם סוכר מורכב יותר מסוג לקטוז אבל אותו הוא צריך לפרק. עבור תהליך העיכול של הלקטוז על החיידק לייצר שלושה חלבונים מסוימים. שלושת הגנים שמקודדים לחלבונים האלה נמצאים ברצף אחד אחרי השני על הקוד הגנטי ונשלטים על ידי פרומוטר בודד שממוקם לפניהם. קיבוץ גנים כזה נקרא בעגה 'אופרון' ובמקרה המסוים הזה נקרא אופרון הלקטוז (lac operon).

EscherichiaColi_NIAID
תמונה 2: תרבית של החיידק אי-קולי שצולמה באמצעות מיקרוסקופ אלקטרונים סורק. המקור לתמונה: Rocky Mountain Laboratories, NIAID, NIH דרך ויקיפדיה.

ייצור החלבונים שמשמשים לטיפול בלקטוז צורך אנרגיה ואין טעם לבזבז אותה במידה ולחיידק יש גישה לגלוקוז, או שאין בנמצא סוכרים כלל. למזלו של החיידק יש ברשותו מערכת בקרה שמאפשרת לו לכבות את הייצור וכך פותרת באלגנטיות את הבעיה. אז איך זה עובד?

לא רחוק מאופרון הלקטוז, על גבי הקוד הגנטי, קיים גן אחר שמקודד לחלבון שנקרא 'lactose repressor' ויכונה כאן 'רפרסור'*. החלבון מיוצר באופן רציף ונוטה להיקשר חזק לפיסת ה-DNA בין הפרומוטר לגנים. הרפרסור מפריע ל-RNA-פולימראז להתקדם על גבי ה-DNA, האופרון לא משועתק והחלבונים לא מיוצרים (ראו איור 3).
*[הערת שוליים: זה נכון שחלק גדול מהטקסט הזה כתוב בהיבריש, אבל שפת המדע בימינו היא אנגלית ועודף תרגום יוביל לג'יבריש גרוע אף יותר.]

שעתוק נחסם על ידי הרפרסור
איור 3: אופרון הלקטוז והרפרסור. א) אופרון הלקטוז, בירוק הגנים המקודדים לשלושת החלבונים, בצהוב אזור המוקדש לבקרה, באדום הפרומוטר, בכתום הפולימראז. ב) חלבוני הרפרסור מקודדים במקום אחר על פני הקוד הגנטי ומיוצרים ברציפות. ג) הרפרסור מתיישב על אזור הבקרה ומונע את שעתוק האופרון, ויצירת החלבונים.

כאשר מולקולות לקטוז מגיעות לשכונה המצב משתנה. הן (או גרסה שלהן) נקשרות כימית למולקולת הרפרסור וגורמות לה לשנות את צורתה. יש לזכור שצורתם של חלבונים קובעת את תפקודם. עקב כך הרפרסור מאבד את היכולת להיקשר לאזור ב-DNA לפני האופרון ואינו חוסם את הפולימראז (ראו איור 4). במצב זה מתרחש שעתוק של האופרון והחלבונים שאותם הוא מקודד מיוצרים ומתחילים לפרק את מולקולות הלקטוז. בתאבון.

הסרת הרפרסור על ידי לקטוז
איור 4: הפעלת האופרון על ידי הלקטוז. א) כעת יש נוכחות של מולקולות לקטוז. ב) גרסה של לקטוז נקשרת לרפרסור ומשנה את צורתו כך שאינו יכול להקשר לאזור השליטה על גבי האופרון. ג) לאחר הסרת הרפרסור הפולימראז חופשי לשעתק את הגנים.

במידה ומלאי הלקטוז מוגבל, פירוקו על ידי חלבוני האופרון יוריד בשלב מסוים את ריכוזו בתא חזרה לרמה שבה אין הוא זמין להיקשר לרפרסור. כאשר זה יקרה, הרפרסור יחזור לצורתו הפעילה ושעתוק האופרון יופסק.

אז מה היה לנו? החלבונים המטפלים בלקטוז מיוצרים אך ורק כאשר הוא בנמצא, ומי שמחזיק את היד על השאלטר הוא ריכוז הלקטוז. מצד שני, החלבונים הם אלה שמורידים את כמות הלקטוז ולבסוף יובילו להפסקת ייצורם. זהו מעגל משוב קלאסי למטרת בקרה. האם לדעתכם זה משוב שלילי או חיובי?

חשוב לציין שמה שתיארתי כאן מהווה רק חלק ממערכת הבקרה המלאה של אופרון הלקטוז. ישנם שני מנגנונים נוספים, אחד שדואג שהאופרון ישועתק רק במידה ואין גלוקוז, והשני הוא משוב חיובי שמגביר את קצב התהליך כל עוד הוא מתרחש.

***

אז מסתבר שמעגלי משוב קיימים לא רק באלקטרוניקה אלא גם בעולם החי. אם כך, האם ניתן לתאר אותם בעזרת משוואות מתמטיות? (רמז: כן). אם כך2, האם ניתן לכתוב מודל מתמטי מדויק של פעולת התא? (רמז: לא ממש, אבל ראו דיון בתגובות).

מודעות פרסומת
  1. יאיר
    06/06/2014 בשעה 5:33 pm

    לגבי אם כך 2, למה לא? זה מסובך מדי?

  2. 06/06/2014 בשעה 6:10 pm

    יאיר: יש שתי סיבות עיקריות שאני יכול לחשוב עליהן:
    1. למרות ההתקדמות הרבה בהבנה שלנו והירידה לפרטים אנחנו עדיין לא מכירים את כל השחקנים בתא, את כל חוקי המשחק ואת כל יחסי הגומלין הסבוכים ביניהם.
    2. גם אם היינו יודעים את כל הפרטים היינו מתקשים לכתוב תוכנת מחשב שתכיל את הכל. כמו שאתה מציין, זה פשוט מסובך מידי. ואני מזכיר שאני מדבר על תא אחד, לא על אורגניזם רב תאי.
    בד"כ הרעיון במודלים מתמטיים הוא לבחון רק חלק קטן של מערכת ולהאיר דברים מעניינים בה תוך כדי התעלמות משאר הרכיבים.
    לטעמי, השאלה המעניינת מכולן היא האם בעיות 1 ו-2 יפתרו עם הזמן באמצעות הוספת ידע וכוח חישוב, או שיש משהו שאנחנו מפספסים בגישה. למיטב ידיעתי, כיום אנחנו די רחוקים ממודל שלם של תא. ימים יגידו.

    • 07/06/2014 בשעה 3:12 am

      אתה צודק וטועה. אתה צודק שאלו מערכות מאוד (מאוד מאוד) מורכבות ועדיין יש מחסור עצום בידע. מצד שני, מכיר את קרייג ונטר?
      http://wp.me/p2jizY-3N

  3. 07/06/2014 בשעה 4:43 am

    galicolagfb:
    לא הכרתי את המחקר, תודה על הקישור, מעניין! אין ספק שאני מתפעל.
    מצד שני אני עדיין חשדן לגבי מודלים מרובי פרמטרים. אני גם מאוד מופתע שהם הצליחו להשיג את כל המידע שהם היו צריכים. יצא לי לעבוד עם 'pathway' שנחקר כבר עשרות שנים מזבובים לבני-אדם ועדיין לא מבינים את כולו ולמה הוא מתנהג אחרת בכל רקמה (context dependent…).
    אני מציע שנקבע לעוד 5 שנים ונחזור לעשות הערכת מצב 🙂
    נ.ב – לא הצלחתי למצא קשר מהותי לקרייג ונטר במחקר, אבל זה לא ממש חשוב.

    • 07/06/2014 בשעה 12:16 pm

      שניים מהשותפים למאמר הם ממכון קרייג ונטר.
      הם טוענים שהם הכניסו למודל מידע מ-900 מאמרים, ועוד השוו את התוצאות ההרצה של המודל לנתונים נוספים שלא הוכנסו למודל. זה הרבה מאוד מידע.
      אני עבדתי בשיתוף עם מישהי בטכניון ליצור מודל ממוחשב של pathway מסויים בשמר. לקח לנו יותר מ-5 שנים להגיע למודל ראוי לפרסום [ממש לפני שבוע הגשנו את המאמר לאחר רוויזיה], וזה כולל רק 46 מאמרים. זה הרבה עבודה ואין לי מושג איך הם עשו את זה.
      אני גם בטוח שיש עדיין דברים שלא נכנסו למודל, כמו למשל רנא לא מקודד, או תקשורת בין התאים השונים, יחסי גומלין בין תא החיידק לתאי המארח וכולי.
      אבל בתור נסיון ראשון, זה נראה כמו משהו ממש ממש מוצלח.
      אני מסכים – הערכת מצב עוד 5 שנים.

  4. Tomer Ullmann
    08/06/2014 בשעה 9:55 am

    יש לי שאלה, האם בעקבות כך אני רוצה אי-קולי כאלה אצלי ?

    בתור חייל בטירונות (היום זה כבר אסור) בשנת 2000 השתתפתי במחקר על אי-קולי בו נתנו לי לשתות משהו ואחר כך הרגשתי זוועה.

    אני יודע שביחס לאחרים אין לי בעיה לצרוך מוצרי חלב אבל זה לא בהכרח קשור.

  5. 08/06/2014 בשעה 1:08 pm

    Tomer:
    אני לא בטוח שהבנתי את השאלה. האם אתה שואל למה לא פשוט לחסל את אוכלוסיית החיידקים הזאת במעיים?
    אם זאת אכן השאלה, אז אני קודם כל אציין שאני לא מבין גדול בנושא.
    להבנתי, אנחנו בעצם זקוקים לאוכלוסיית החיידקים שלנו לכל מיני מטרות. יש מחקר ענף בנושא ויש הרבה שטוענים למשל שחלק מההבדלים בין אדם לאדם, בטח בהקשרי עיכול ותזונה, נובעים מההבדלים באוכלוסיית החיידקים במעיים מאדם לאדם.
    כמו כן, אם אוכלוסיה אחת של חיידקים נעלמת, אחרת פורחת במקומה, וזה יכול להיות אוכלוסיה לא רצויה של חיידקים מזיקים שכעת לא צריכים להתחרות בחיידקים שאינם מזיקים לנו.
    לגבי רגישות למוצרי חלב (Lactose intolerance), למיטב הבנתי הבעיה נגרמת על ידי חוסר באנזים אצל אדם ללא קשר לחיידקים שהוא מארח.

    • Tomer Ullmann
      08/06/2014 בשעה 2:22 pm

      את מה שרשמת בתשובה אני פחות או יותר מכיר, גם אני איני מומחה.
      רציתי לשאול אם במחקרים האלו יש משהו שקשור ל"האם חיידקים אלו רצויים" ולא רק ל"איך חיידקים אלו פועלים".

      • 08/06/2014 בשעה 3:01 pm

        אני לא מבין לאילו מחקרים אתה מתכוון. למיטב ידיעתי מקובל לחשוב שהחיידקים אכן 'רצויים' מאותן סיבות שרשמתי בתגובה הקודמת, אבל אני ממליץ לשאול אדם שמבין יותר ממני בנושא…

  6. 30/09/2014 בשעה 10:17 am

    הי אורן,
    בעקבות הדיון כאן בתגובות אני מפרסם זאת כאן:
    מאמר שלקחתי בו חלק התפרסם לפני מספר ימים.
    Conceptual Modeling of mRNA Decay Provokes New Hypotheses

    http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0107085

    בקצרה: ניסינו (ואני חושב שהצלחנו) ליצור מודל ממוחשב וידידותי למשתמש של מנגנון פירוק הרנ"א בשמרים, וגם להשתמש במודל כדי ללמוד משהו על הביולוגיה.

    • 01/10/2014 בשעה 12:17 am

      תודה! נראה מעניין. שילוב של כוח המוח ושל עבודה סיזיפית באיסוף המידע.
      עדיין, כאשר אני משווה את מה שהושג אל מול החלום של סימולציה מלאה של תא, הדרך נראית לי ארוכה, עד שאני לא בטוח שאני בכלל רואה סוף באופק. נחיה ונראה.

  1. No trackbacks yet.

כתיבת תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

מתחבר ל-%s

%d בלוגרים אהבו את זה: