הסוף של הסיפור טוב: על ברברה מקלינטוק והגנים המקפצים שלה

רובנו מכירים את הסיפור על פרופסור דן שכטמן מהטכניון, זוכה פרס הנובל לכימיה לפני שנתיים. הקהילה המדעית קשת העורף סירבה לקבל את ממצאיו ורק לאחר מספר שנים זכתה תגליתו להכרה לה הייתה ראויה.

הרשו לי לחלוק עמכם סיפור קצת פחות מוכר לקורא הישראלי (אני חושב), גם הוא על מישהי שהקדימה את זמנה. בדרך ננסה להבין איך באים ילדים לעולם ונדון ב-DNA קופצני.

הקדמה

בשנות ה-30 של המאה הקודמת חקרה ברברה מקלינטוק את המבנה והתפקוד של הכרומוזומים בתירס, ובעיקר איך משתנים הכרומוזומים בזמן רביה. מחקריה היו פורצי דרך וקידמו את ההבנה של תהליכים בסיסיים בגנטיקה (פירוט בהמשך). מקלינטוק פיתחה טכניקות שאפשרו לה למפות את הכרומוזומים, לקשר בין אזורים לתכונות ולעקוב אחרי שינויים. בעקבות חדשנותה וחשיבות מחקריה היא זכתה בהכרה וב-1944 אף נבחרה לאקדמיה הלאומית למדעים.

תמונה 1: ברברה מקלינטוק מרצה (לא בטקס) בשבוע בו קיבלה את פרס הנובל. התמונה לקוחה מה- National Institutes of Health, דרך ויקיפדיה.

בשנות ה-40 במהלך עבודתה במכון המחקר Cold Spring Harbor Laboratory, הגיעה מקלינטוק לתובנות חדשות ומרחיקות לכת אף יותר אך המאמרים שפרסמה זכו לכתף קרה מהקהילה המדעית. בשלב מסוים הפסיקה מקלינטוק לפרסם את תוצאותיה בעיתונות המדעית, אך המשיכה לעבוד ולחקור.

ובכל זאת, ב-1983, כ-40 שנים אחרי פרסום אותם גילויים, זכתה מקלינטוק בפרס הנובל לפיזיולוגיה או רפואה.

מה היא גילתה? למה שכחו אותה? למה נזכרו בה דווקא בשנות ה-80?

חלוקת תאים – מיטוזה ומיוזה

בזמן שתא מתחלק משוכפל החומר הגנטי, כלומר ה-DNA, כך שכל אחד משני תאי הבת יקבל עותק מלא, שמורכב משני סטים של כרומוזומים הומולוגים. הכוונה בהומולוגים היא: לא זהים לחלוטין אך בעלי תפקוד דומה, לדוגמה אחד מהאם ואחד מהאב (בבני אדם יש 23 זוגות כרומוזומים הומולוגיים). תהליך החלוקה נקרא מיטוזה והוא מכיל מספר שלבים. אם נתמקד בחלק שחשוב לעניינינו, אז בתחילה נארז החומר הגנטי לכרומוזומים, לאחר מכן הכרומוזומים משוכפלים ומובלים לצדדים שונים של התא שאז מתחלק לשניים. בכל תא בת ישנו עותק מלא של ה-DNA שהוא זהה לזה של תא האב מלבד הבדלים קלים עקב מוטציות (ראו איור 2).

איור 2: בזמן מיטוזה הכרומוזומים משוכפלים ומופרדים בגרעין התא. התמונה לקוחה מה- National Institutes of Health, דרך ויקיפדיה.

בתהליך היצירה של תאי רביה, כלומר תא זרע או ביצית, מתרחש תהליך חלוקה שונה והוא נקרא מיוזה. בסוף תהליך זה התאים שנוצרים מכילים רק סט אחד של כרומוזומים. לכאורה, אם כך, אנחנו מעבירים הלאה כרומוזומים שלמים כמו שקיבלנו אותם מאמא או מאבא. אך לא כך הדבר, וזאת בעקבות תהליך הנקרא קרוס-אובר.

בתהליך הקרוס-אובר הגנים בכרומוזומים ההומולוגים מתערבבים ביניהם ומייצרים כרומוזומים חדשים שאינם זהים לאלה של האם או האב (ראו איור 3). הדבר דומה לערבוב שתי חפיסות קלפים (שני כרומוזומים הומולוגים), אחת עם גב אדום ואחת עם כחול, ואז סידור מחדש לשתי חפיסות ללא הקפדה על צבע הגב. כל אחת משתי החפיסות תכיל סט שלם ותיקני של 52 קלפים חלקם עם גב אדום וחלקם כחול. מספר האפשריות לסידור שתי החפיסות גדול מאוד.

איור 3: בזמן מיוזה משוכפלים הכרומוזומים, עוברים תהליך קרוס-אובר ומופצים דרך חלוקה לארבעה תאי בת ובהם עותק אחד בלבד מכל כרומוזום. התמונה לקוחה מה- National Institutes of Health, דרך ויקיפדיה.

לאחר ההכפלה של הכרומוזומים והקרוס-אובר, יש בתא כמות כפולה של כרומוזומים שאינם זהים למקור. התא מתחלק לשני תאים שכל אחד מהם מתחלק שוב לקבלת ארבעה תאי בת עם עותק בודד מכל כרומוזום. תהליך הקרוס-אובר תורם לשונות הגנטית בעקבות רביה.

חזרה למקלינטוק, הגנים קופצים בתדהמה

מי שהראתה לראשונה בניסוי עדות ישירה לתהליך הקרוס-אובר היתה ברברה מקלינטוק שבשנות ה-30 הצליחה, ביחד עם שותפה למחקר, לעקוב אחרי השינויים האלה בכרומוזומים של התירס בזמן מיוזה ולקשר אותם לשינויים בתכונות שלו.

בסוף שנות ה-40 בחנה מקלינטוק את דוגמאות הפסיפס של פיגמנטים בגרעיני תירס צבעוני (ראו תמונה 4). התוצאות שקיבלה הביאו אותה למסקנה שהתיאוריה הקיימת עבור מיוזה, כולל קרוס-אובר, אינה יכולה להסביר את מורכבות התוצאות. במהלך עבודתה היא זיהתה שני גנים חדשים שלא היו אחראים ישירות לתכונות בתירס אך הימצאותם באזור מסוים בכרומוזום הובילה לאי-יציבות בביטוי התכונות המיוחסות לאותו אזור. מקלינטוק הסיקה שגנים אלה קשורים לבקרה על ביטוי של גנים אחרים. ואם זה לא מספיק מוזר אז מקלינטוק סברה גם שהאלמנטים הגנטיים האלה נוהגים גם להחליף מיקום ולגרום לאי-היציבות לנדוד מתכונה לתכונה.

תמונה 4: דוגמאות הפסיפס של פיגמנטים בגרעיני תירס צבעוני. התמונה לקוחה מה- National Institutes of Health, דרך ויקיפדיה.

למרות שאף אחד לא הטיל ספק בתוצאותיה, הרעיון של גני-בקרה לא התקבל על ידי הקהילה המדעית. ההנחה היתה שמקלינטוק מתעדת תופעה 'לא תקינה' שאינה מייצגת את תהליך המיוזה באופן כללי. באותם שנים בדיוק החל להתבסס הרעיון של גנים כישות שנושאת את התכונות, ולה מקום פיזי על גבי הכרומוזומים. הרעיון של גנים שאינם מייצגים תכונות ומקפצים ממקום למקום לא התיישב טוב עם הפרדיגמה המתהווה. כהערת אגב, אציין רק שאותה פרדיגמה הביאה להתקדמות גדולה בתחום. ככה זה.

בעקבות התגובות השליליות למסקנות המחקר הפסיקה מקלינטוק משנת 1953 לפרסם את מחקרה על גני-הבקרה, אבל מעולם לא הפסיקה לעבוד.

סוף טוב

בסוף שנות ה-60 ותחילת שנות ה-70 התגלו בחיידקים מספר משפחות של מקטעי DNA שנודדים ממקום למקום על גבי הכרומוזומים ונקראו בשם 'טרנזפוזונים'. בהמשך נתגלה שהאלמנטים האלה קיימים לא רק בחיידקים, ומהווים מרכיב מצוי במערכת גנטית של יצורים חיים. הגנים שגילתה מקלינטוק זוהו במהלך שנות ה-70 כסוג של טרנזפוזונים ואפילו בודדו מתוך המערכת.

כיום טרנזפוזונים זמינים לנו ככלי למחקר גנטי. לדוגמה, חוקרים משתמשים בהם כדי לייצר מוטציות ולשתק גנים. בצורה זאת ניתן לחקור את תפקידיהם והשפעתם של גנים וחלבונים.

ברברה מקלינטוק קיבלה את ההכרה שהגיעה לה כחלוצת התחום וכמישהי שהקדימה את זמנה. היא זכתה במספר רב של פרסים יוקרתיים, בין היתר פרס וולף לרפואה לשנת 1982 שאותו קיבלה מידי נשיא המדינה דאז, יצחק נבון. שנה לאחר מכן, כאמור, זכתה בפרס הנובל.

——————————————————————–

תודה ליונתן אדליסט על תיקונים גנטיים.

לקריאה נוספת:

כתבה מהניו-יורק טיימס על ברברה מקלינטוק לאחר מותה (אנגלית).

"פרס נובל ברפואה ופיסיולוגיה לשנת 1983 – תגלית קודם זמנה" – פרופ' רפאל פלק (ישן אבל מעניין, עברית, אתר לא אסתטי).

קודם זיף ואח"כ בויל: על חוקים אמפיריים

זיף

ג'ורג' קינגסלי זיף (Zipf, 1902–1950) היה בלשן ופילולוג אמריקאי מאוניברסיטת הרווארד. זיף חקר בעזרת סטטיסטיקה את תדירות המופעים של מילים בשפות. במהלך מחקריו הוא גילה חוקיות מפתיעה שנקראת עד היום על שמו: 'חוק זיף'.

בהינתן אוסף מילים גדול מספיק, למשל כל המילים המופיעות באנציקלופדיה העברית, תקיים תדירות המופע שלהן חוקיות פשוטה. מספר המופעים של המילה הנפוצה ביותר הוא בערך פי שתיים ממספר המופעים של המילה במקום השני, שמספר המופעים שלה הוא בערך פי שתיים (תודה לאביתר על התיקון 02.08.15) ובערך פי שלוש ממספר המופעים של המילה במקום השלישי, וכך הלאה. ניתן לנסח את חוק זיף בצורה פשוטה בעזרת מתמטיקה.

תמונה 1: אנציקלופדיה העברית. המקור לתמונה: ויקיפדיה, לשם הועלתה על ידי המשתמש דוד שי.

ואם זה לא מוזר מספיק אז במשך השנים נמצאו מקרים נוספים מחוץ לתחום הבלשנות שבהם ניתן להבחין בהתנהגות דומה בתוך רשימה מדורגת. הדוגמה הידועה ביותר היא גודל האוכלוסיה בערים בארה"ב, אך ישנן דוגמאות נוספות כגון גודל הכנסה ועוד. ישנם כמובן גם מקרים שלגביהם החוק אינו תקף.

עד כמה אנחנו מצפים מחוק זיף לדייק עבור רשימה מדורגת מסוימת? כיצד נדע מהן הרשימות עבורן הוא מתאים ומהן הרשימות עבורן אינו מתאים? התשובה היא שלמרות התיאור המתמטי המדויק של החוק, אין לנו תשובה טובה לשאלות האלה מכיוון שהחוק הוא אמפירי, כלומר מתאר תופעה שנמדדה. חוק זיף אינו נובע מתובנות תיאורטיות על התנהגות של תדירויות ברשימה מדורגת, אלא נולד מתוך המחקר שערך זיף. כיום עדיין לא ברור מהו ההסבר מאחורי החוק. ישנם כמה ניסיונות מעניינים להסביר אותו דרך כלים סטטיסטיים, אך עד כמה שאני מבין, הנושא אינו סגור. במצב הנוכחי החוק יכול לשמש רק להפקת תחזיות רק עבור רשימות עבורן ידוע שהוא עובד.

המקרה של חוק זיף כחוק אמפירי אינו חריג. למעשה ישנם מקרים רבים בהיסטוריה של המחקר המדעי שבהם נוסחו חוקים אמפיריים שההסבר שלהם התגלה רק שנים אחר-כך, פעמים רבות אחרי הופעת כלים תיאורטיים חדשים.

בויל

באמצע המאה ה-17 המדע עדיין בחיתוליו. אחד החלוצים בתחום היה רוברט בויל (Boyle). מחקריו אמנם נבעו מתוך עניינו באלכימיה, אך בויל נחשב כיום, ובצדק, לאחד המייסדים של תחום הכימיה, ואחד החלוצים של המדע הניסויי והשיטה המדעית המודרנית.

ב-1654 עבר בויל לעבוד באוקספורד, אנגליה, כדי לקדם את מחקריו. 4 שנים קודם לכן, ב-1650, בנה המדען הגרמני אוטו וון גריקה (Guericke) משאבת אוויר והדגים את כוחו של הוואקום. ב-1656 לאחר שקרא על עבודתו של גריקה בנה בעזרת עוזרו רוברט הוק (Hooke, מי שיהיה איש מדע חשוב בעצמו) מכונה משופרת והחל סדרה של ניסויים על תכונותיו של האוויר.

תמונה 2: דיוקן של רוברט בויל. המקור לתמונה: ויקיפדיה.

בעקבות הניסויים שביצעו הבחינו בויל והוק בקשר בין הלחץ והנפח במיכל. מה שהסתבר הוא בתוך מיכל סגור ומבודד הכפלת ערכו של הלחץ בערכו של הנפח במיכל נותנת תמיד מספר קבוע. המשמעות של עובדה זאת היא שירידה בערכו של אחד מהם תעלה את ערכו של השני ולהפך. לדוגמה, העלאה של נפח הגז פי 2 תגרום ללחץ לרדת פי 2 (ואקום חלקי). הקשר הזה בין לחץ לנפח נקרא כיום 'חוק בויל'.

עבורנו כיום חוק בויל נראה מובן מאליו, הנפח גדל אך מספר מולקולות הגז נשאר קבוע ולכן פחות מולקולות פוגעות בדפנות ביחידת זמן, כלומר הלחץ קטן. אך יש לזכור שבאותן שנים הדעה המקובלת הייתה שאוויר מורכב ממערכת של חלקיקים במנוחה. התורה הקינטית של הגזים שתסביר את חוקי הגזים מתוך עקרונות ראשוניים תופיע רק כמאתיים שנים מאוחר יותר!

כדי להבין מהו אותו קבוע שמתקבל בהכפלת הלחץ והנפח נאלצנו להמתין כמאה שנים נוספת עד להמצאת התרמומטר. הקבוע מורכב מכפל של מספר החלקיקים באנרגיה התרמית שתלויה בטמפרטורה. הקשר בין טמפרטורה, לחץ, נפח ומספר החלקיקים נקרא 'חוק הגזים האידיאליים', והוא נמצא בשימוש גם היום עבור גזים דלילים. בנוסף הוא משמש גם כמודל נוח בכיתת הלימוד. הוא פשוט להוראה ולמרות שאינו מדויק עדיין מסביר חלק גדול מתכונות הגזים שכולנו מכירים.

איור 3: חוק הגזים האידיאליים.

במשך כמאתיים שנים השתמשו המדענים בחוק הגזים ללא יכולת להבין מה עומד מאחוריו ולמה הוא נכון, אך בידיעה שהוא מסביר היטב את תוצאות הניסויים. התיאוריה הקינטית של הגזים החלה אמנם להתפתח עם פרסום ספרו של דניאל ברנולי ב-1738 אך הבשילה לכדי תיאוריה מלאה רק בסוף המאה ה-19 בעקבות עבודתם של ג'יימס קלרק מקסוול (Maxwell) ולודוויג בולצמן (Boltzmann). כהערת אגב, התיאוריה לא התקבלה בקלות כי עד לתחילת המאה ה-20 פיזיקאים עדיין החשיבו את האטום כמושג היפותטי בלבד.

יציאה

כפי שראינו, המקרה של חוקים אמפיריים 'שפשוט עובדים', אינו חריג. זהו מהלך טבעי בהתפתחות המדעית. לפעמים גילויים צצים מהתיאוריה ועל הנסיונאים לבדוק את נכונות הטענות, ולפעמים גילויים נולדים מתוך המדידות ואז התיאורטיקנים הם אלה שצריכים להדביק את הפער.

ההשאלה עבור חוק זיף היא לא רק אם ומתי נגלה את ההסבר שעומד מאחוריו, אלא גם האם נלמד מזה משהו כללי יותר על שפה או על מערכות מורכבות.

——————————————————————————-

אם אהבתם את הסיפור על חוק זיף, ודאי תאהבו גם את הסיפור המשונה של 'חוק בנפורד'. ניתן להאזין לרן לוי מספר עליו במסגרת הפרק על סטטיסטיקה בפודקאסט 'עושים היסטוריה'.