אז מה עושים שם באוניברסיטה? פרק 10: על פיתוח מודל-מחקר למחלות 'יתומות'

נפגשתי עם שרון לפלר כדי לשאול אותו מה עושים שם באוניברסיטה.

שרון נמצא בשלבי סיום של עבודת הדוקטורט במחלקה לחקר התא ואימונולוגיה בפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת תל-אביב. את מחקרו הוא מבצע במעבדה של פרופ' מיגל וייל.

שרון, אז מה אתם עושים שם?

באופן כללי המעבדה עוסקת בנושא התפתחות עוברית, כלומר בשאלה כיצד מתפתח תא בודד (ביצית מופרית) לעובר שלם המכיל סוגים רבים ומגוונים של תאים. נושא נוסף שבו אנחנו עוסקים הוא התמיינות עצבית, כלומר התמיינות של תאי גזע עובריים לתאי עצב, וחקר מחלות הגורמות לפגיעה במערכת העצבים.

איור 1: מבנה אופייני של תא עצב כפי שהועלה לויקיפדיה על ידי Quasar Jarosz.

איך חוקרים מחלות מהסוג הזה?

ראשית, יש צורך במודל מחקר. כיום רוב המעבדות עוסקות במודל עכברי. הכוונה היא שמשרים בעכבר מחלה בעזרת מוטציה או טיפול תרופתי, כאשר יש לזכור שהמחלות האלה ידועות כיום רק באדם. הבעיה עם מודל זה היא שהעכבר הוא לא בדיוק אדם, והגנים שלו 'מתנהגים' אחרת. מצד שני, לא ניתן לחקור את המחלה ישירות בבני אדם מכיוון שלא ניתן לבדוק את תאי העצב בגופו של החולה או לגדל אותם בתרבית תאים. הפיתרון הוא שימוש בתאי גזע.

מהם תאי גזע?

הגוף שלנו מורכב מסוגי רקמות ותאים שונים מאוד אחד מהשני. תא שריר שונה מתא עצב או תא עור. זאת למרות שמקורם של כל התאים הוא מתא אחד ראשוני שנוצר מאיחוד של תא הביצית מהאם ותא זרע מהאב. תהליך ההתפתחות של העובר כולל חלוקה של התאים והתמיינות לתפקידים. תא גזע הוא תא שעוד לא התמיין ויש לו את הפוטנציאל להפוך לכל סוג תא.

איך קשורים תאי הגזע לפיתוח מודל מחקר משופר למחלות?

הצעד הראשון הוא להשיג תאי גזע עובריים נורמליים. הצעד השני הוא ללמוד כיצד לגרום לתאי הגזע להתמיין רק לסוג התאים אותם אנו מעוניינים לחקור, תאי עצב (ראו תמונה 2). במקביל, הצעד השלישי הוא להפיק, באופן דומה, קו תאי גזע מעובר מבחנה שמכיל את המוטציה.

תמונה 2: תהליך התמיינות של תאי גזע לתאי עצב. המקור לתמונה: שרון*. תאי גזע עובריים של אדם שגודלו בתרבית תאים על גבי פיברובלאסטים ממקור אנושי. את תאי הגזע מגדלים על שכבת תאים המשמשים כשכבת הזנה (על "feeder layer" תמונה שמאלית). כדי לגרום להם להתמיין אוספים ומגדלים אותם כצבר תאים בתרחיף (תמונה מרכזית), ומוסיפים להם חומרים שונים שגורמים להם להתמיין לנוירונים (תמונה ימנית, לאחר 10 שבועות מיון- צבועים בצבע פלורסנטי מיוחד ירוק-תאי עצב. כחול-גרעיני התאים).

אז מהיכן מגיעים התאים האלה?

ראשית כדאי להזכיר שהמחקר בתאי גזע עובריים בעייתי מאוד במדינות רבות בעולם בגלל גישת הדת הנוצרית שגורסת שמרגע ההתעברות, ישנו יצור חי שיש להגן עליו. היהדות, לעומת זאת, אינה מחזיקה בדעה זאת. מבחינת היהדות העובר נחשב ישות רק מגיל 40 יום. זאת אחת הסיבות שאין מניעה עקרונית לעסוק במחקר בתאי גזע בישראל, בכפוף, כמובן, לועדת הלסינקי.

במהלך ביצוע הפריה מלאכותית, כאשר העובר מכיל רק שמונה תאים, ניתן לקחת אחד מהם למטרת בדיקה גנטית, כך ששבעת התאים הנותרים יוכלו להמשיך ולהתפתח בצורה בריאה.

כאשר שני הורים הם נשאים של מוטציה גנטית הקשורה למחלה קשה (לדוגמא סיסטיק פיברוזיס), חייבים ההורים לבצע הפריה מלאכותית, כדי לוודא שהעובר בריא. ניתן לבדוק האם אותו תא שלקחנו מכיל שני עותקים של הגן הפגום (ראו איור 3). אם שני העותקים תקינים, שבעת התאים הנותרים יוכלו להמשיך ולהתפתח בצורה בריאה. אם שני העותקים נושאים מוטציה, לא ישתמשו בתאים הנותרים לצרכי הריון, אך ניתן להשתמש בהם לצרכי מחקר של המחלה. את תאי הגזע ניתן לגדל בצלחת, כאשר יש לבצע טיפולים מיוחדים כדי לשמור עליהם שלא יתמיינו.

איור 3: מה הכוונה במוטציה גנטית, ומה הסיכוי לצאצא חולה?

איזה מחלה אתם חוקרים במעבדה?

המחלה נקראת דיסאוטונומיה משפחתית (FD – Familial Dysautonomia) והיא מופיעה בעיקר ביהודים בישראל ובארה"ב שהם יוצאי אשכנז מאזור מסוים, ולכן היא נדירה מאוד. החולים נולדים עם בעיות גם במערכת העצבים הלא רצונית שאחראית בגוף, בין היתר, על ויסות לחץ דם, ויסות חום גוף ועל עיכול, וגם במערכת העצבים הסנסורית שאחראית על קליטת גירויים מהסביבה. בעבר לא הכירו את המחלה והתינוקות החולים לא שרדו, אך כיום בסיס הידע גדול יותר ובעזרת טיפולים שונים החולים מאריכים ימים. כיום יודעים לזהות את הגן הבעייתי, אך לא יודעים מהם התפקידים של החלבון הפגום שנמצא בכל תא בגוף.

את קו תאי הגזע עם הגן הפגום הפיק פרופ' בנימין ראובינוף מבית החולים הדסה עין כרם. בשיתוף עם המעבדה שלו פיתחנו תהליך, שאורך כחודשיים, ושבסופו התאים מתמיינים לתאי העצב שמעניינים אותנו. השימוש בתאים אלה לצורך פיתוח מודל מחקרי הוא חדש, ייחודי ופורץ דרך בקנה מידה עולמי.

בהמשך היה עלינו לחזור על התהליך עבור התאים החולים, כאשר לא היינו בטוחים האם בכלל יכולים התאים החולים להתפתח לתאי עצב. התוצאות שקיבלנו מראות שהתאים בתרבית נראים כמו תאים שמתפתחים מעובר בריא, כלומר לא מדובר בכשל מערכות מלא בהתפתחות תאי העצב. כעת אנחנו עדיין חוקרים את ההבדלים בין התאים החולים והבריאים במספר כיוונים שונים, אך בד בבד יש בידינו מערכת מודל מוכנה לשלב הבא.

מהו השלב הבא?

בימים אלה מוקם אצלנו במעבדה רובוט חדש שמבצע תהליך drug screening בעזרת מיקרוסקופ אוטומטי. אנחנו מזינים לרובוט מספר רב של חומרים והוא בודק את התגובה של תאים אליהם. הרובוט מסוגל לבדוק כמות גדולה מאוד של חומרים ולנטר אחרי מספר רב של פרמטרים במהירות שאינה אפשרית עבור חוקר אנושי. בעזרת מערכת המודל שפיתחנו נוכל למצוא בעיה בתאים החולים ואז לחפש חומר שמתקן אותה.

אנחנו יודעים, למשל, שבאנשים הלוקים בדיסאוטונומיה משפחתית יש רמה נמוכה של חלבון ה-FD, ואפילו קיים חומר ממקור צמחי שעוזר, אך הבעיה היא שהוא רעיל. בעזרת הרובוט ניתן לבדוק כמות גדולה של נגזרות של החומר על תאי המודל, בתקווה למצוא אחת יעילה ובטוחה שתעלה את רמת החלבון בתאים. תרופה כזאת תוכל למנוע התדרדרות במצב החולים, להעלות את רמת חייהם ואולי אף יותר מכך.

זה לא בעצם מה שחברות תרופות עושות?

כן, אבל יש לזכור שמדובר בדוגמא קלאסית למושג 'מחלות יתומות'. לחברה שמטרתה רווח כלכלי אין את התמריץ להשקיע כסף וזמן רב כל כך במציאת תרופה למחלה נדירה כל כך עם מספר חולים נמוך כל כך. כמו כן, יש לזכור שמעבר למציאת תרופה למחלה, תוך כדי הניסיון להבין את ההבדלים בין נוירון בריא לחולה, אנו גם צוברים ידע ביולוגי בסיסי רב, שיכול לתרום גם להבנת מחלות עצביות אחרות.

——————————————————————

במהלך ראיון זה בחרתי לדון אך ורק בהיבט המדעי של הנושא, אך קיים גם היבט אישי. מי שמעוניין, מוזמן לצפות בתוכנית פנים אמיתיות בערוץ 10 שבה סיפר פרופ' מיגל וייל לעיתונאי אמנון לוי את סיפורו האישי.

——————————————————————

המחקר נעשה בשיתוף ובחלקו במימון  העמותה הישראלית לדיסאוטונומיה משפחתית.

* המאמר בנושא, מתוכו לקוחה תמונה 2:

* Valensi-Kurtz M¹, Lefler S¹, Cohen M, Aharonowiz M, Cohen-Kupiec R, Sheinin A, Ashery U, Reubinoff B, Weil M: "Enriched population of pns neurons derived from human embryonic stem cells as a platform for studying peripheral neuropathies". PLoS One 2010;5:e9290.

¹ equal contribution

——————————————————————

אני אשמח להפגש ולשוחח עם כל תלמיד מחקר (אולי אתם?) שמוכן להשתתף ולספר לי קצת על מה הוא עושה (והכול במחיר של שיחה לא יותר מידי ארוכה). תוכלו ליצור איתי קשר דרך טופס יצירת קשר.

זה הזמן לספר לכולם מה אתם עושים, אולי הפעם הם גם יבינו 

מי באמת כתב את משוואות מקסוול, ועל מה התקוטטו הייזנברג ושרדינגר? ביקורת ספר

הקטע הבא לקוח מתוך הספר "המשוואות הגדולות" מאת רוברט פ' קריז (Crease), בהוצאת כתר, ובתרגום מאנגלית של חנה עמית. אני מצטט מתוך שתי הפסקאות האחרונות בספר (עם דילוגים קלים פה ושם).

"[…]

זמן קצר לפני שסיימתי את הספר הזה, מצאתי את עצמי מתאמץ לתאר אותו לפיזיקאי קשיש בעל שם שאמר שאין לו אהדה רבה לספרים על מדע הנגישים למי שאינם מדענים. בעיניו, אין פה קסם! המשוואות, אחרי שתופסים אותן במלואן, נראות כל כך מובנות מאליהן, או שלמות, או הגיוניות, שמרגע שתפסנו אותן איננו יכולים עוד לתאר לעצמנו שאי פעם לא ידענו אותן. הוא ניגש למדע כפי שראוי לדעתו לפועל מקצועי לחלוטין לגשת לעבודה המדעית, והפציר בי לנהוג כמוהו. "משוואות אלה," אמר לי, "לא היו נפלאות כל כך אם אנשים היו מבינים עד כמה הן טריוויאליות. אתה צריך לעזור להם להבין זאת".

יכולתי לחבק את הזקן. הוא עזר לי לשים את האצבע על מה שניסיתי לעשות, שהיה היפוכו של דבר – להראות עד כמה משוואות אינן טריוויאליות, להחיות את אי שביעות הרצון שהניעה אותנו לחפש אותן, ולהחזיר את הפליאה אל הרגע שבו אנחנו תופסים אותן בפעם הראשונה. […] מדענים מהסוג של מיודעי הפיזיקאי הקשיש נוטים להיות ממוקדים בחלק הפורמלי (לזה הוא התכוון המילה "טריוויאלי"), ואילו הפילוסופים וחוקרים אחרים מתחום מדעי הרוח נוטים להתמקד בחלק האחר. צריך שנוכל לראות את שני החלקים בבת אחת: מדעי הטבע ומדעי הרוח נפגשים יחדיו. […]"

פרופ' קריז הוא פילוסוף והיסטוריון של המדע, ראש המחלקה לפילוסופיה באוניברסיטת סטוני ברוק בניו יורק. הספר סוקר עשר משוואות "ששינו ללא היכר את פני התרבות, הידע וההיסטוריה האנושית." הרשימה כוללת בחירות צפויות כגון E=mc², או החוק השני של ניוטון, אך גם משוואות מוכרות פחות כגון משוואת אוילר.

תמונת עטיפת הספר "המשוואות הגדולות" מאת רוברט פ' קריז. המקור לתמונה: אתר הוצאת כתר.

כהרגלי אני קורא את הספר זמן רב לאחר שיצא, וברחבי הרשת כבר התפרסמו עליו ביקורות וסקירות רבות, למשל אחת מעניינת של רן לוי מהפודקאסט 'עושים היסטוריה'.

אני יכול לחשוב על שלושה אלמנטים שיכולים להרכיב ספר מסוג זה: ההיבט הפילוסופי של המשוואות, ההיבט ההיסטורי של פיתוחן והמהות המדעית שלהן, כלומר מה יש בהן, מה הן פותרות ולמה הן משמשות.

אני מסכים עם הביקורות שקראתי ברשת, שבחלק גדול מהפרקים הסופר אינו ממש מסביר את מהות המשוואות, והסבריו על המדע אינם כה ברורים. מי שאינו 'בקיא בחומר' עלול ללכת לאיבוד. עבורי, הגישה הזאת הגיעה לשיא בפרק על משוואת שרדינגר ששם מצוטטת גירסה של המשוואה שהיא אינה הכללית ביותר אלא, למיטב זכרוני, ניסוח עבור אלקטרון באטום המימן. אך מכיוון שהסופר כלל אינו מסביר את המשוואה, הפרט הזה אינו באמת משנה, והמשוואה נותרת כשורה של סימנים סתומים. באותה מידה היה ניתן להחליף את המשוואה בציור, או לכתוב משהו בסינית.

לגבי ההיבט הפילוסופי, הוא קיים, אך לטעמי אינו ממוקד מספיק. הסופר 'יורה' להרבה מאוד כיוונים מעניינים אך לא נכנס לעומקו של אף אחד מהם. לא נראה שהוא בונה טיעון מגובש לאורכו של הספר, אלא סוקר קצת מפה וקצת משם.

אז למה אני מטריח אתכם בעניין הספר?

כי יש בו אלמנט אחד שנהניתי ממנו מאוד והוא האלמנט ההיסטורי. הסופר מיטיב לספר בשפה פשוטה, קולחת ומתומצתת את השתלשלות האירועים שעמדה מאחורי הגילויים הגדולים שמייצגות המשוואות בספר. ככל שהספר מתקדם בזמן, כך מצאתי את הסיפורים מעניינים יותר. מה היה הלך הרוח המדעי שהוביל לגילוי, מי הם הנפשות הפועלות וכיצד קרו הדברים? את המשוואות הכרתי כבר באופן פורמלי, אך לא הכרתי כלל את הסיפור שעומד מאחורי פיתוחן, ואני תמיד בעד סיפור טוב. מהמחזה השקספירי, רב המשתתפים של גילוי החוק השני של התרמודינמיקה, ועד למאבק היצרים בין הייזנברג לשרדינגר על הדרך 'הנכונה' לנסח את מכניקת הקוונטים.

תוך כדי הקריאה גם נחשפתי למספר פרטי מידע קטנים ומהנים שאותם לא הכרתי. אחד לדוגמא: צורתם הקומפקטית והמוכרת כיום של משוואות מקסוול לא נכתבה על ידו, אלא שוכתבה ואורגנה על ידי אוליבר הביסייד מטעמים פרקטיים. כלומר, לא בטוח שמקסוול היה מזהה היום את העבודה שלו על הטי-שירט או הספל שלכם.

אז האם לקרא את הספר או לא? כנראה שזה תלוי מה אתם מחפשים, ומה ההיכרות המוקדמת שלכם עם החומר.

סוף סיפורו של הפחמן – המלצה על ספר

"…

הוא שוב בינינו, בתוך כוס חלב. הוא משובץ בתוך שרשרת ארוכה, מורכבת מאוד, ואף-על-פי-כן כזו שכמעט כל חוליותיה קבילות לגוף האנושי. הוא נבלע: ומאחר שכל מבנה חי מטפח חשדנות פרואה כלפי כל תרומה של כל חומר מן החי, נשברת השרשרת בשיטתיות, ושבריה, אחד-לאחד, מתקבלים או נדחים. והנה, האחד שבו אנו עוסקים עובר את סף המעיים ונכנס למחזור הדם: הוא נודד, מתדפק על דלתו של תא עצבי, נכנס ולוקח את מקום הפחמן שהיה חלק ממנו. תא זה שייך למוח, וזהו מוחי, מוחי שלי הכותב, והתא דנן, ובו האטום דנן, מופקד על כתיבתי, במשחק ענקי-מזערי, שאיש עדיין לא תיאר אותו. וברגע זה ממש, יוצא ממבוך עבות של כנים ולאוים, הוא גורם לידי שתרוץ בתוואי מסוים על גבי הנייר, תסמן אותו בסלסולים שהם סימנים; זינוק כפול, מעלה ומטה, בין שתי רמות של אנרגיה, מוליך יד זו שלי להטביע בנייר נקודה זו: הנה, זו •"

הקטע לקוח מתוך הספר "הטבלה המחזורית" מאת פרימו לוי, בהוצאת הקיבוץ המאוחד, ובתרגום מאיטלקית של עמנואל בארי. זוהי הפסקה האחרונה בספר, מתוך הפרק האחרון המתאר את סיפורו של אטום פחמן.

תמונת עטיפת הספר "הטבלה המחזורית" מאת פרימו לוי. המקור לתמונה: אתר הוצאת הקיבוץ המאוחד.

כל פרק בספר הוא אנקדוטה מחייו של הסופר, וקשור בצורה זו או אחרת לאחד היסודות בטבלה המחזורית. יחדיו מהווים הפרקים מעין אוטוביוגרפיה. פרימו לוי היה דוקטור לכימיה וכימאי תעשייתי במקצועו, מלבד היותו סופר. הוא היה גם ניצול מחנה אושוויץ, כפי שתיאר בספרו 'הזהו אדם'.

הספר אינו בדיוק 'ספר מדע', אך הוא משלב בתוכו מדע כחלק בלתי נפרד מהעלילה, ובצורה שכמותה לא נתקלתי בעבר. הוא פותח צוהר לעולם הכימיה ולעולמו של הכימאי, אך אינו מתיש בעשותו כך.

הספר אינו בדיוק אוטוביוגרפיה, אך הוא תיעוד מעניין של חיי הסופר, דרך נקודות בחייו שהוא מצא לנכון לחברן יחדיו ברצף.

לא צריך להיות כימאי מצד אחד או חוקר ספרות מצד שני כדי ליהנות מהספר. כמו כן, למי שנרתע מספרות שואה, המינון כאן מינימלי.

ובמילים אחרות: מומלץ!