ארכיון

Posts Tagged ‘תאי גזע מושרים’

נוסטלגיה מוקדמת או הצתה מאוחרת? על תאי גזע מושרים

נתחיל הפעם בשאלה (רטורית) לקהל: בהצבעה, מי מכם זוכר (ללא ויקיפדיה) על מה בדיוק זכו הפרופסורים אברהם הרשקו ואהרון צ'חנובר בפרס הנובל לכימיה? האם אתם עדיין יכולים להסביר מהו קווזי-גביש ומה חשיבות הגילוי של פרופ' דן שכטמן עכשיו אחרי שהקווזי-גבישומניה שכחה? אפילו אם באופן אישי הרמתם את היד, דעתי היא שרובנו נוטים לשכוח די מהר.

בחרתי הפעם להיזכר בנושא מרתק שהיה לא מעט בכותרות בשנה שעברה לפני שנתיים עקב זכייה בפרס הנובל ברפואה – תאי גזע מושרים.

Nobel_Prize

תמונה 1: צילום של אחד הצדדים של מדליית פרס הנובל לרפואה. המקור לתמונה: ויקיפדיה, לשם הועלתה על ידי המשתמש Jonathunder.

***

נתחיל בביולוגיה התפתחותית. בשלבים הראשונים של התפתחות העובר מספר התאים גדל על ידי חלוקה ובמקביל התאים עוברים שינוי. תאים זהים עוברים תהליך התמיינות לסוגי תאים שונים בהתאם לרקמות אליהם הם מיועדים כגון עור, עצב, שריר וכדומה. גם בתוך הרקמות התאים מתמיינים בינם לבין עצמם לתאים מסוגים שונים ובעלי מבנה ותפקודים שונים. ה-DNA בכל התאים זהה אבל זהות הגנים הפעילים ורמת הביטוי שלהם שונה.

ניתן לדמיין את תהליך ההתמיינות לעץ עם ענפים מתפצלים. הגזע משותף לכולם, אלה תאים לא ממוינים בעובר. כל צומת מסמלת תא שמקבל החלטה על התמיינות ועובר לענף משלו המתאים לסוג התא החדש. פעולה זאת מתבטאת בהפעלה או דיכוי של גנים מסוימים ולכן הרכב החלבונים שבתא משתנה בהתאם. דבר זה מוביל לשינוי בצורתו ובתפקודו של התא. תא עצב למשל שונה מאוד בצורתו ותפקודו מתא עור. קצוות הענפים או העלים בעץ הם התאים שהתמיינו לתפקידם וצורתם הסופית.

Stem_cells_diagram

איור 2: התאים בתוך הבלסטוציסט (הביצה המופרית לאחר שעברה מספר חלוקות) בכחול מימין למעלה הם תאי הגזע העובריים. תאים אלה הם בעלי הפוטנציאל להתמיין לכל סוג תא בגוף. המקור לאיור: ויקיפדיה, לשם הועלה על ידי המשתמש Mike Jones.

תא גזע מוגדר כתא שעדיין לא עבר תהליכי התמיינות סופיים. תאי גזע שיכולים להתמיין לכל תא בגוף נקראים פלורופוטנטיים (Pluripotent stem cells) וניתן למצוא אותם למשל בראשית חייו של העובר. תאי גזע סומטיים הם תאים ברקמות שונות בגופנו שעברו התמיינות אך לא באופן סופי ויכולים להחליף תאים מתים באותה רקמה.

עד לשנות ה-50 של המאה הקודמת היתה הדעה הרווחת שתהליך ההתמיינות של התאים הוא בלתי הפיך. מחקרים שהראו שניתן לקחת גרעין תא ממוין, להשתיל אותו בביצית ובתנאים מסוימים לקבל יצור שלם יצרו סדקים בדעה הזאת. במשך השנים התחזקה ההבנה של תפקוד התא ואיך קבלת ההחלטות בו קשורה לביטוי של גנים ולריכוזים של חלבונים שונים.

בשנת 2006 פרסם שינייה ימאנאקה מאוניברסיטת קיוטו ביפן מאמר ובו דיווח שהצליח 'לתכנת' מחדש בצורה פשוטה באופן יחסי תאים ממוינים לתאי גזע בעלי פוטנציאל התמיינות בלתי מוגבל. 6 שנים בלבד לאחר אותו פרסום, בשנת 2012, זכה ימאנאקה בפרס הנובל לרפואה על התגלית. כיצד הוא עשה את זה?

Shinya_yamanaka

תמונה 3: פרופ' שינייה ימאנאקה. המקור לתמונה National Institutes of Health, דרך ויקיפדיה.

השלב הראשון היה לזהות אלמנטים שהיו פעילים בתאי גזע עובריים אך לא בתאים ממוינים. כדי שגן יבוטא, כלומר יתורגם לחלבון, מכונה ביולוגית שנקראת DNA polymerase RNA polymerase צריכה להגיע ולהתחבר אליו ואז 'לנסוע עליו' ולתרגם אותו לפיסת RNA. פקטור שעתוק הוא חלבון שנקשר למקטעי DNA ספציפיים ויכול במקרים מסוימים לקרוא לפולימראז: "בוא הנה!", וכך להגביר שעתוק של גן או לחסום אותו ובכך לבטל את פעילות הגן. במשך השנים זוהו מספר פקטורי שעתוק בתאי גזע עובריים שלגביהם היתה סברה שהם קשורים לשימור תכונת הפלורופוטנטיות. בניסוי גאוני בפשטותו השתמש ימאנאקה בטכניקות סטנדרטיות של הנדסה גנטית והשתיל לתוך תאים ממוינים של עכבר עותקים של 24 מהפקטורים החשודים. בסיום התהליך חלק קטן מהתאים נראו כמו תאי גזע עובריים. הצלחה ראשונה. אבל הוא לא עצר שם.

בשלב הבא ניסה ימאנאקה 'לנכש' את הפקטורים בהם השתמש, כלומר למצוא את זהותם ומספרם המינימלי הנחוץ לתהליך התכנות-מחדש. בעבודתו שפורסמה ב-2006 הוא השתמש ב-4 מסוימים מתוך ה-24. לאחר מכן התגלה שניתן להחליף את חלקם בפקטורים אחרים ואפשר אפילו להסתפק ב-3 אך לשלם על כך בירידה ביעילות התהליך. דבר זה מרמז שעד היום תהליך התכנות-מחדש אינו ברור לנו לחלוטין. הפקטורים שבהם נעשה שימוש הם Master transcription factors, כלומר שולטים על תפקודם של גנים רבים בדרכים שאינן ידועות באופן מלא.

Induction_of_iPS_cells

איור 4: סכימה של תהליך היצירה של תאי גזע מושרים. 1) גידול תאים המתאימים לתהליך התכנות מחדש בצלחת, 2) השתלת הגנים עבור פקטורי השעתוק לתוך התאים בשיטות סטנדרטיות של הנדסה גנטית למשל על ידי שימוש בוירוסים, 3) מציאת תאים שעברו את ההשתלה בהצלחה וגידולם על מצא מתאים של תאים אחרים, 4) חלק קטן מהתאים גדלים ומתרבים למושבות של תאי-גזע. המקור לאיור: ויקיפדיה, לשם הועלה על ידי המשתמש Y tambe.

תאי הגזע שנוצרים על ידי תהליך התכנות-מחדש של ימאנאקה מכונים בעגה Induced pluripotent stem cell או בקיצור IPS, וכיום הם כבר כלי בסיסי למחקר שבו משתמשים באין ספור מעבדות ברחבי העולם. ישנם שימושים רבים לתאים אלה אך אני אזכיר את השניים שלדעתי הם החשובים ביותר. הראשון הוא להשתמש בהם לריפוי מחלות על ידי החדרתם לרקמות פגועות. תאי הגזע יכולים להתמיין לתאים הנחוצים ברקמה, למשל במחלות של ניוון עצבים ואחרות. השימוש השני הוא פיתוח מודלים למחקר של מחלות גנטיות. ניתן לקחת תאים מאנשים חולים, להחזיר את התאים למצב של תאי גזע ואז לגרום לתאים להתמיין לכאלה שמהם נוכל ללמוד על התפתחות והשפעות של המחלה וגם לנסות עליהם תרופות חדשות (כתבתי על זה בעבר כאן וכאן).

ישנן כמובן גם בעיות עם השיטה. שתי הבעיות העיקריות להבנתי הן: 1) חלק מהפקטורים וגם שיטות ההשתלה של הגנים שבהם נעשה שימוש חשודים שגרמו לגידולים סרטניים בעכברים. כיום מנסים לעשות שימוש בפקטורים מעט שונים ובשיטות השתלה אחרות. 2) יעילות התהליך נמוכה מאוד (חלקי אחוז). אחד הפתרונות המוצעים הוא הוספת פקטורים להעלאה חדה ביעילות כפי שפורסם השנה על ידי דר' יעקוב חנא ממכון ויצמן.

לסיכום, לא במקרה נשבר השיא לגבי פרק הזמן הקצר שעבר בין התגלית לבין פרס הנובל. יש כאן שילוב נדיר של התקדמות של הידע התיאורטי וההבנה הבסיסית של הביולוגיה ובו בזמן פיתוח כלי מעשי למחקר ולרפואה של המחר.

————————————————–

לקריאה נוספת:

הרקע התיאורטי לנושא מאתר פרס הנובל (פדף).

פוסט של רועי צזנה על הנושא מזווית קצת אחרת.